[全聯會中醫會訊]
中西醫整合治療IgG4相關性疾病
陳曦1，王昱翔2，蔡宜臻3，姚宣佑3，張清貿1,2,4,*
1國立陽明交通大學中醫學系暨傳統醫藥研究所，臺北，臺灣
2臺北榮民總醫院傳統醫學部整合醫學科，臺北，臺灣
3國立陽明交通大學醫學生物技術暨檢驗學系
4國立陽明交通大學自體免疫暨乾眼症客觀量測實驗室，臺北，臺灣
https://tcmcmc.blogspot.com/2026/08/IgG4RDTCM1.html
第一集
IgG4相關性疾病的臨床特徵與現代醫學概述
IgG4相關性疾病 (Immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種罕見的免疫介導性纖維化發炎性疾病，幾乎可影響所有器官系統[1]。臨床表現多樣，除了自體免疫性胰臟炎和硬化性膽管炎外，患者常見表現還包括淋巴結腫大、唾液腺腫大、淚腺炎、眼部與眼窩的發炎變化、後腹膜纖維化 (retroperitoneal fibrosis)以及血管炎等，因此常與惡性腫瘤、感染性疾病及其他發炎性疾病混淆[1-6]。IgG4-RD真正困難之處，不只是疾病罕見，而是其臨床表現高度分散且容易偽裝成其他疾病，這也是為何許多患者在早期往往未能被正確辨識。其病理特徵包括器官腫大、腫塊或腫瘤樣病變，以及淋巴漿細胞浸潤、席紋樣纖維化 (storiform fibrosis)、閉塞性靜脈炎 (obliterative
phlebitis)等。此外，血清IgG4濃度升高 (通常>135 mg/dL)及IgG4陽性漿細胞比例增加(超過40%的IgG陽性漿細胞對IgG4呈陽性染色，且高倍視野下IgG4陽性細胞絕對數量超過10個)亦可作為診斷的重要依據之一[7, 8]，然而，IgG4濃度與組織染色在診斷上更接近支持性證據，而非可單獨定論的指標。若過度依賴單一血清或病理數據，反而可能忽略整體臨床脈絡。根據統計，IgG4-RD在美國的盛行率由2015年每十萬人0.78例上升至2019年每十萬人1.39 [9]，主要好發於50至70歲族群，且男性多於女性[10]；此外，其死亡率亦高於一般健康族群[9, 11]。盛行率的上升未必完全代表疾病本身變得更常見，也可能反映近年臨床辨識能力提升、分類標準建立與診斷意識增加。這表示IgG4-RD很可能仍存在被低估的情形。
美國風溼病學會 (American College of Rheumatology，ACR)和歐洲風溼病醫學會 (European League Against Rheumatism，EULAR)已於2019年制定IgG4-RD的分類標準，受影響器官必須包含十一個器官中的至少一項，分別為胰臟、膽管、眼窩、淚腺、大唾腺、肺臟、腎臟、主動脈、後腹膜、硬腦膜以及甲狀腺；此外，相關病理檢查結果亦納入分類架構，顯示單一指標無法作為唯一診斷標準[12-16]。然而，IgG4-RD與其他纖維性發炎疾病在臨床表現上仍有高度重疊，故其診斷在實務上仍具相當挑戰性。ACR/EULAR分類標準的重要性不僅在於提高一致性，更在於提醒臨床醫師：IgG4-RD本質上是一個需要整合器官表現、組織病理與免疫資訊的系統性疾病。
IgG4相關性疾病的致病機轉與免疫異常
IgG4-RD的致病機轉相當複雜，目前仍未完全闡明，主要涉及遺傳易感性、環境誘因以及免疫反應失調之間的交互作用，特別牽涉到T細胞與B細胞所介導的機制，亦包含先天免疫及後天免疫反應[16, 17]。IgG4-RD並非單一免疫細胞或單一細胞激素異常即可解釋的疾病，而是一個多層次免疫失衡逐步推動組織發炎與纖維化的結果。
在後天免疫方面，B細胞與T細胞扮演核心角色[7]，尤其包括濾泡輔助性T細胞 (Tfh)、濾泡調節性T細胞 (Tfr)、周邊輔助性T細胞(Tph)與CD4+細胞毒性T淋巴球(CD4+ cytotoxic T lymphocyte, CD4+ CTL)[18-21]。其中，Tph細胞可釋放IL-4與IL-10，促進B細胞活化並分化為短存活期漿細胞，進一步產生大量IgG4抗體[17, 22, 23]。若只將IgG4-RD理解為「IgG4抗體升高的疾病」，其實過於表淺。更關鍵的問題在於：究竟是什麼樣的T-B細胞互動，持續驅動這個異常抗體環境形成。
另一方面，CD4+ CTL經T細胞受器辨識抗原並與B細胞形成免疫突觸後，釋放穿孔素、顆粒酶A/B及granulysin，造成組織細胞毒性，同時分泌IFN-γ與TGF-β，誘導成纖維細胞活化，促進膠原蛋白沉積及纖維化反應，形成病灶特有的纖維化病變[7, 20, 21]。此一機轉尤具關鍵性，因其顯示IgG4-RD不是單純「發炎」，而是發炎與纖維化同步進行的疾病。也就是說，若治療只停留在抗發炎，而未處理纖維化驅動過程，可能無法真正逆轉疾病。
除了後天免疫外，先天免疫系統亦參與IgG4-RD的病理過程，包括巨噬細胞、肥大細胞、嗜鹼性球、漿細胞樣樹突細胞 (pDC)與補體活化；這些細胞可釋放多種細胞激素，進一步加劇局部發炎與纖維化[24-28]。整體而言，IgG4-RD是一種由B細胞與多型T細胞交互作用所驅動，並由先天與後天免疫共同參與，最終導致持續性發炎與廣泛纖維化的系統性疾病[7]。先天免疫的參與提醒我們，IgG4-RD的病灶可能並非只是「後天免疫選擇性失控」，而更像是一個局部微環境長期被維持在易發炎、易纖維化的狀態。
IgG4相關性疾病的西醫治療現況與限制
現階段西醫治療方面，第一線藥物為糖皮質激素，可暫時緩解症狀，但常於停藥或減量後復發[7, 29]。類固醇在IgG4-RD中的角色較偏向快速壓制疾病活動，而非真正解決疾病反覆發作的根本問題。初始治療建議每日使用0.6 mg/kg的類固醇(如prednisone)，多數患者可於2至4週內出現臨床改善；其後則應逐步減量，以降低長期使用類固醇所帶來的風險[30, 31]。這種「先有效、後易復發」的治療特徵，正顯示IgG4-RD存在某種持續性疾病驅動源，在臨床上並未因初期症狀改善而真正消失。
對於類固醇無效、反覆復發或需長期治療的患者，可考慮使用免疫抑制劑，如azathioprine、mycophenolate mofetil、methotrexate，或使用rituximab進行免疫調節治療，常見給藥方式為每次1 g，靜脈注射，每15天一次，共兩次[15, 32, 33]。目前美國FDA亦已核可使用inebilizumab治療IgG4-RD，相關研究仍持續進行中[34]。西醫治療近年最大的進展，在於逐漸從廣泛免疫抑制走向更精準的B細胞相關治療，但這也同時說明：目前對疾病本質的掌握，仍多集中在「抑制已經出現的免疫異常」，而非處理疾病失衡是如何開始與持續的。
IgG4相關性疾病的中醫理論基礎與辨證思維
IgG4-RD在中醫的病證範疇相當廣泛，可涉及多器官之「痰飲」、「痰核」、「積證」、「水腫」、「痹證」等[35]，亦可表現為腮腺腫大所對應之「發頤」、「痄腮」，以及頸部淋巴結腫大所涉及之「瘰癧」、「結核」等[36]。其難點不在於是否能對應單一古典病名，而在於須依器官受累、病程演變與病機層次，進行動態辨識與整體判讀。
依中醫理論，IgG4-RD多由外感六淫、飲食所傷、勞倦過度、情志失調等病因，導致臟腑運化失常，溼熱鬱結，氣血運行不暢，進一步導致臟腑功能紊亂，造成痰核的累積[37]。《諸病源侯論》云：「積聚起於冷結」，《瘟疫論補注》又云：「陽氣愈消，陰凝不化，邪氣留而不行。」陽氣無法溫養臟腑，導致陰邪積聚，氣血停滯，造成水飲積聚。長時間的水飲停聚，則鬱而化火，形成熱毒[38]。因此，臨床治療須詳加辨證，並依病位、病性及虛實寒熱之不同，採取相應的治療策略，常見治法包括活血化瘀、軟堅散結、清熱解毒、溫補脾腎、疏肝理氣等[35, 39]。這一段古典理論對IgG4-RD的啟發，在於它不是靜態地描述某一個病灶，而是在說明疾病如何從失衡、停滯、積聚，逐步演變為熱毒與實質性病變。這與現代醫學所見之慢性發炎與纖維化進程，實有可對話之處。
「本虛標實」是理解IgG4-RD中醫病機最核心的切入點。若僅從腫塊、腫大、發炎等標實表現著手，容易忽略其背後臟腑虧虛與氣機失調的根本；反之，若只顧補虛而忽略痰、瘀、溼、毒交結，也往往難以取得臨床突破。因此，中醫介入IgG4-RD的價值，不在於簡單將現代疾病硬套入某一古典病名，而在於透過辨證論治，重新理解疾病如何由平衡走向失衡、由局部症狀演變為系統性病變的動態過程。這種兼顧本虛與標實、強調病機分層與治療次序的「動態病機觀」，正是中醫對IgG4-RD所能提供的獨特視角。
Reference
1. Katz G et al: Proliferative features of
IgG4-related disease. Lancet Rheumatol 2024
2. Chen TS et al: Are tumefactive lesions
classified as sclerosing mesenteritis a subset of IgG4-related sclerosing
disorders? J Clin Pathol 2008
3. Stone JH et al: IgG4-related disease. N Engl J Med 2012
4. Perugino CA et al: Large vessel involvement by
IgG4-related disease. Medicine
(Baltimore) 2016
5. Maritati F et al: IgG4-related disease: a clinical
perspective. Rheumatology (Oxford) 2020
6. Sodavarapu S et al: IgG4-Related Diseases-Continues
To Be a Cancer Mimicker. Cureus 2020
7. Gary S. Firestein RCB, Sherine
E Gabriel,Iain B. McInnes,James R. O'Dell: Firestein & Kelley’s Textbook of
Rheumatology, 2-Volume Set, 11 edn: Elsevier; 2020:2135.
8. Kamisawa T et al: IgG4-related disease. Lancet 2015
9. Wallace ZS et al: Incidence, prevalence and
mortality of IgG4-related disease in the USA: a claims-based analysis of
commercially insured adults. Ann Rheum
Dis 2023
10. Wallace ZS et al: Current and future advances in
practice: IgG4-related disease. Rheumatol
Adv Pract 2024
11. Huggett MT et al: Type 1 autoimmune pancreatitis
and IgG4-related sclerosing cholangitis is associated with extrapancreatic
organ failure, malignancy, and mortality in a prospective UK cohort. Am J Gastroenterol 2014
12. Wallace ZS et al: The 2019 American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for
IgG4-related disease. Ann Rheum Dis 2020
13. Karadeniz H et al: IgG4-related disease: a
contemporary review. Turk J Med Sci 2020
14. Stone JH et al: Recommendations for the
nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system
manifestations. Arthritis Rheum 2012
15. Khosroshahi A et al: A clinical overview of
IgG4-related systemic disease. Curr Opin
Rheumatol 2011
16. Ebbo M et al: IgG4-related systemic disease: features and treatment response
in a French cohort: results of a multicenter registry. Medicine (Baltimore) 2012
17. Liu C et al: Immunological mechanism of IgG4-related disease. J Transl Autoimmun 2020
18. Zen Y et al: Th2 and regulatory immune reactions are increased in
immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology 2007
19. Okazaki K et al: Autoimmune-related pancreatitis
is associated with autoantibodies and a Th1/Th2-type cellular immune response. Gastroenterology 2000
20. Mattoo H et al: Clonal expansion of CD4(+)
cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol 2016
21. Della-Torre E et al: A CD8α- Subset of CD4+SLAMF7+
Cytotoxic T Cells Is Expanded in Patients With IgG4-Related Disease and
Decreases Following Glucocorticoid Treatment. Arthritis Rheumatol 2018
22. Yabe H et al: Cytotoxic Tph-like cells are involved in persistent tissue
damage in IgG4-related disease. Mod
Rheumatol 2021
23. Ito F et al: IL-10(+) T follicular regulatory cells are associated with
the pathogenesis of IgG4-related disease. Immunol
Lett 2019
24. Arai Y et al: Plasmacytoid Dendritic Cell Activation and IFN-α Production
Are Prominent Features of Murine Autoimmune Pancreatitis and Human IgG4-Related
Autoimmune Pancreatitis. J Immunol 2015
25. Watanabe T et al: Chronic Fibro-Inflammatory
Responses in Autoimmune Pancreatitis Depend on IFN-α and IL-33 Produced by
Plasmacytoid Dendritic Cells. J Immunol 2017
26. Furukawa S et al: Preferential M2 macrophages
contribute to fibrosis in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis,
so-called Mikulicz's disease. Clin
Immunol 2015
27. Abraham SN et al: Mast cell-orchestrated immunity
to pathogens. Nat Rev Immunol 2010
28. Sugimoto M et al: Possible participation of IgG4
in the activation of complement in IgG4-related disease with
hypocomplementemia. Mod Rheumatol 2016
29. Khosroshahi A et al: International Consensus Guidance
Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 2015
30. Yamamoto M et al: Mechanisms and assessment of
IgG4-related disease: lessons for the rheumatologist. Nat Rev Rheumatol 2014
31. Zhang W et al: Management of IgG4-related
disease. Lancet Rheumatol 2019
32. Hart PA et al: Treatment of relapsing
autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic
experience. Gut 2013
33. Moutsopoulos HM,
Fragoulis, G., and Stone, J.: Treatment and prognosis of IgG4-related disease. UpToDate Waltham, Mass: UpToDate 2025
34. Stone JH et al: Inebilizumab for Treatment of
IgG4-Related Disease. N Engl J Med 2025
35. 何青蔓
et al: 從“陽化氣，陰成形”理論探討IgG4相關性疾病的中醫論治. 風濕病與關節炎 2022
36. 馬桂琴
et al: IgG4相關性疾病辨治初探及驗案舉隅. 風濕病與關節炎 2022
37. 路理杰
et al: 基于標本緩急治則治療IgG4相關自身免疫性胰腺炎一例及體會. 環球中醫藥 2024
38. 王思遠
et al: 溫化痰飲法治療IgG4相關性疾病驗案舉隅. 風濕病與關節炎 2023
39. 宣磊
et al: 20例IgG4相關性疾病中醫證候特點與治療觀察. 北京中醫藥 2022
沒有留言:
張貼留言
感謝您的寶貴意見，張清貿醫師