2020年4月27日 星期一

[研究發表] 臺灣本土治療消化性潰瘍疾病之整合醫學研究回顧-臺北榮民總醫院傳統醫學部張清貿醫師

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臺灣本土治療消化性潰瘍疾病之整合醫學研究回顧



消化性潰瘍疾病 (Peptic ulcer disease) 是指胃或十二指腸局部黏膜損傷深度超過黏膜肌層 (muscularis mucosae),由於胃酸的持續分泌與刺激,黏膜損傷可能進一步加重併發腸胃道出血或穿孔,嚴重會造成死亡 [1],全球盛行率及發生率約為 5-10% [2] 及 0.12-1.5% [3],臺灣消化性潰瘍盛行率約為 9.4-10.9%[4], [5],發生率分別為胃潰瘍為 4.7%、十二指腸潰瘍為 3.9%、胃及十二指腸潰瘍為 0.9%[4]。發生率在胃幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori,H. pylori) 高度感染區提高為 17.2%[6]。除了 H. pylori  感染外,目前已知服用 Aspirin 及非類固醇類消炎止痛藥 (Nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID) 會增加消化性潰瘍疾病 [7], [8]。主要致病機轉以 H. pylori  及 NSAID 使用 [9] 為主,尤其臺灣調查研究提到 NSAID 藥物使用方面,其劑量高低與風險增加呈正相關,特別是 Diclofenac、Piroxicam 及 Sulindac 這三種藥物最為相關,且對比未經 H. pylori 根除治療的患者群中,NSAID 藥物的使用則提高了潰瘍復發的風險,且劑量越高,復發風險越高 [10]。其他為胃泌素瘤 (gastrinoma)、病毒感染及不明原因 (idiopathic) [1]。臨床表現為前期大多都無症狀,後期併發潰瘍相關性併發症 (ulcer-related complications),如出血 (hemorrhage) 或穿孔 (perforation) [11]。其次 80% 都有左上或右上腹疼痛 (epigastric pain) 症狀 [12], [13],或是 46% 有胃灼熱感或胃酸逆流 [12]。目前西醫常規治療首選為氫離子幫浦阻斷劑 (Proton Pump Inhibitor,PPI)、H2 接受器拮抗劑 (histamine H2-receptor antagonists,H2RA)、制酸劑或硫醣鋁 (Sucralfate) [14],若有 H. pylori  感染者,可接受抗生素根除治療以達到較高的潰瘍癒合率與較低的復發率 [15]。但臺灣胃潰瘍發生率已減少 42-48%,十二指腸潰瘍則是減少 41-71%,且分析結果發現,臺灣就診患者群以女性為多,推測與女性相比男性更願意尋求醫療服務有關 [16]。

2008 年台中榮總比較 H. pylori  族群、NSAIDs/Aspirin 使用族群及菸酒族群之 448 位經內視鏡確診消化性潰瘍患者使用藥物的臨床效果 [17]。分析結果顯示,十二指腸潰瘍患者群有較高比例的 H. pylori  感染,而胃潰瘍患者群則有較高比例服用 Aspirin 或 NSAIDs 藥物。抽煙和酒精對各組造成的影響沒有顯著差異。所有患者都接受 PPI 或 H2RA 治療,PPI 和 H2RA 在兩組都有效,但是在 H. pylori  感染及使用 NSAID 的十二指腸潰瘍患者群效果較差。比起十二指腸潰瘍患者群,胃潰瘍患者群中有較高比例的 Aspirin 和 NSAID 藥物使用。胃潰瘍患者群年齡高峰集中在 50-59 歲,十二指腸潰瘍年齡高峰則是 60-69 歲。
中國醫藥大學也透過臺灣健保資料庫研究失智症與消化性潰瘍疾病的關聯性 [18],結果發現失智症患者族群較一般族群有較高之高血壓、糖尿病、慢性腎病、冠狀動脈疾病、酒精相關疾病、慢性阻塞性肺病、焦慮症、憂鬱症、癲癇、腦血管疾病、胃食道逆流以及帕金森疾病共病率,且使用 NSAIDs 的情形也較一般族群廣泛。因此,消化性潰瘍在失智症族群中有較高的發生率,在 3.54 年的後續追蹤中,發生率為 52.6,且高風險族群集中在 85 歲以上。該團隊同時也發現憂鬱症患者族群消化性潰瘍累積發生率相比對照組高出 9.47% [19],每年發生率為兩倍之高,若患者沒有接受抗憂鬱藥物治療 (如:SSRI),發生率會更高。該團隊認為失智症、憂鬱症及消化性潰瘍可能與 Hypothalamus–Pituitary–Adrenal (HPA) axis 有高度相關 [20],推測可能是慢性發炎或壓力造成 HPA 軸失衡,導致醣類皮質激素抗性,無法保護腸胃道,而服用 BZD 及抗憂鬱劑等藥物,也可能進一步造成 HPA axis 失調 [21]。
中醫學並無消化性潰瘍病名,查照中西醫病名對照大辭典根據主要症狀與可能併發症狀可對應至「胃脘痛」、「吐酸/吞酸」、「反胃」、「心痛」、「心腹痛」、「吐血」、「嘔吐」、「便血」、「衄血」、「胃反」、「痞滿」、「嘈雜」、「藏毒」等病名,2017 年北京消化性潰瘍中西醫結合診療共識意見提出以「胃痛」、「嘈雜」、「胃瘍」為主要範疇 [22]。病因則以「起居不適」、「外邪犯胃」、「飲食不節,食滯傷胃」、「情志內傷,肝氣犯胃」、「素體脾虛,後天失養」為主,主要病位在胃,與肝、脾兩臟密切相關。病因實者以氣滯、寒凝、食積、濕熱、血瘀為主,虛者以氣虛、陰虛為主,基本病機為「胃之氣機阻滯或脈絡失養,致胃失和降,不通則痛,不榮亦痛」 [23]。辨證分型,虛者為「脾胃虛寒證」、「胃陰不足證」;實者為「肝胃不和證」、「脾胃濕熱證」、「肝胃鬱熱證」、「胃絡瘀阻證」。
舌診是消化系統的映像反射,除了可以得知消化系統狀態,依據消化道潰瘍在不同病程也有相對應不同表現 [24],如:潰瘍發作期 (active stage),表現為紅舌膩苔,而潰瘍癒合期 (healing stage) 則是淡紅或淡白舌、薄白或黃苔、或白膩苔;若舌診表現為紅舌、紫舌,白膩苔或黃苔,可能與 H. pylori  感染有關。常見 5 種辨證分型為脾胃濕熱 (87.5%)、胃絡瘀血 (83.3%)、肝胃不合 (76.9%)、脾胃虛弱 (50.0%) 及胃陰不足 (44.4%)。中國醫藥大學附設醫院分析 148 位經確診為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃幽門螺旋桿菌患者及 50 位健康成人之舌診 [25],其中 108 位確診病人在舌體、舌苔、舌下絡脈的變化和健康成人相比皆有達到顯著差異。再來將這 108 位確診患者分為 H. pylori  陽性組及 H. pylori  陰性組,發現以 H. pylori  分組之舌診無明顯差異,且兩組都呈現紅絳舌、黃膩苔以及舌下絡脈怒張表現。另外在鑑別胃潰瘍與十二指腸潰瘍的分型上,舌診也無明顯變化差異。而其中 41 例進行第二次內視鏡檢查且痊癒患者發現舌體、舌色雖無明顯變化,但舌苔明顯變薄、苔色轉白,且舌下絡脈怒張情形改善。但本文可能是受限於當時印刷技術關係,舌診圖片以灰階黑白印刷,且圖片經過放大比例失真,未能真實提供胃潰瘍患者之舌圖,實屬可惜,但仍瑕不掩瑜。
中國醫藥大學附設醫院利用臺灣健保資料庫擷取 2001 年至 2010 年間新診斷為 96624 筆資料符合消化性潰瘍疾病 (Peptic ulcer disease) 的病例 [26],其中有 14983 筆資料使用中藥進行治療 (佔15.5%),結果顯示使用中醫族群以都市化地區、年輕及女性分布居多。中醫處方中最常被使用複方前五名依序為半夏瀉心湯、香砂六君子湯、平胃散、安中散及加味逍遙散,單方則為海螵蛸、延胡索、白芨、浙貝母、大黃,核心處方分析結果顯示為半夏瀉心湯、海螵蛸 (Os Sepiae)、延胡索 (Rhizoma Corydalis)、浙貝母 (Bulbus Fritillariae Thunbergii) 及川楝子 (Fructus Toosendan)。該研究除了分析前十大治療之單方與複方與普遍中醫教科書辨證分型之共識趨近一致,其利用 Network analysis 分析核心處方中突出川楝子可能具有麻醉止痛作用,可改善消化性潰瘍出血造成之疼痛 [27]。
半夏瀉心湯能減少 70.1% 的潰瘍面積 [28],可有效阻止粘膜變薄 [29],且可降低 IL-5、IL-3 的 mRNA 表現 [30],同時抑制可 TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-23 以及 COX-2 濃度 [31]。其中一項針對半夏瀉心湯治療功能性消化不良之統合分析調查,顯示半夏瀉心湯改善胃痛、灼熱感、胃脹、易飽、噁心、嘔吐、噯氣等症狀效果較西藥佳 [32]。海螵蛸其主要成份 80–85% 為碳酸鈣,具有制酸效果 [33],烏貝散中海螵蛸和浙貝母同用可預防潰瘍發生 [33]。延胡索可行氣止痛 [34], [35]、抑制 H. pylori  [36] 及促進潰瘍修復 [34]。
臺北醫學大學針對白朮在活體內與活體外治療乙醇誘發胃潰瘍模型的研究顯示白朮可分離出五種 sesquiterpenoids,包含 atractylon、atractylenolides I、II、III 及 biatractylolide [37]。結果發現 Atractylon、atractylenolide I 和 biatractylolide,對大鼠胃粘膜有強烈毒性,atractylenolides II 對胃粘膜無保護效果,但口服 atractylenolide III 可抑制 MMP-2 和 MMP-9 表現具有保護效果。因此,白朮中的 Atractylenolide III 為主要保護胃粘膜成分,其機轉與抑制 MMP-2 和 MMP-9 有關。
中山醫學大學附設醫院利用四君子湯探討緩解壓力性潰瘍,是否與 dopamine、norepinephrine 及 serotonin 分泌有關,以及迷走神經抑制 HCL 分泌進而緩解壓力性胃潰瘍 [38]。結果顯示高劑量四君子湯組別可顯著減少 HCL 分泌,且輕劑量四君子湯組再連續服用四君子湯 21 天後,潰瘍治癒率為 34.53%。人參皂苷 Rb1 從人參萃取出來,具有抑制潰瘍作用 [39]。Glycyrrhizin 是甘草萃取成分,也具有抗潰瘍作用 [40]。這兩種成份為合成胃黏膜糖蛋白的前驅物,可減少胃蛋白酶引起消化性潰瘍之保護作用。因此四君子湯透過影響中樞神經傳遞物質,可達到治療壓力性潰瘍效果,並能抑制胃酸過度分泌產生潰瘍。
特別的是過去中醫理論認為吳茱萸湯用來治療進食後噁心、嘔吐、腹瀉 [41],因此中國醫藥大學附設醫院利用隨機分派、雙盲、安慰組對照臨床試驗,收案 90 位胃食道逆流受試者,隨機分派為吳茱萸湯組 (Omeprazole 安慰劑 20mg QD 加上吳茱萸湯 3 克 TID) 及對照組 (Omeprazole 20mg QD 加上吳茱萸湯安慰劑 3 克 TID),比較兩組的臨床治療效果 [42]。透過 Reflux Disease Questionnaire (RDQ) 和 Gastroesophageal Reflux Disease Questionnaire (GERDQ) 問卷評估療效,結果發現兩組 RDQ 和 GERDQ 分數都有下降達顯著差異,顯示出 PPI 和吳茱萸湯都能治療胃食道逆流。且在治療 56 天後相比一開始,其 RDQ 與 GERDQ 分數差異在吳茱萸湯組比對照組多,可推測吳茱萸湯治療效果相比 PPI 更長效。吳茱萸湯之治療機轉可能為強化胃粘膜屏障、增加 NO 合成達到保護胃壁的效果 [43],吳茱萸次鹼 (rutaecarpine) 有抗發炎與止痛效果 [44], [45],可活化 vanilloid receptor,從而增加降鈣素基因相關肽的血漿濃度,來保護胃黏膜免於損傷 [46]。因此吳茱萸湯可保護腸胃道效果,包含抑制胃液分泌、減少 pepsin 分泌,抗氧化、抗發炎以及保護粘膜。
除了上述中醫方藥研究外,Electrodermal screening (EDS) 是根據傳統中醫經絡理論研發,透過測量體表皮膚特定穴位點電阻的變化,可檢測身體內部器官的變化狀態。高雄長庚紀念醫院利用 EDS 研究健康組與腸胃道出血組之手指、腳趾特定位置 (biologically active point,BAP) 的電阻差異發現腸胃道出血組別在小腸經、胃經的循行上具有較低的電阻 [47],並可觀察到左側胃經數值變化與十二指腸、胃潰瘍高度相關;雙側小腸經數值變化與十二指腸潰瘍相關,但與胃潰瘍不相關。由於 EDS 相比於內視鏡檢查具有非侵入性、方便、快速且成本較低的好處,可提供作為輔助醫療檢測腸胃道出血組的潛在診斷方法。但一般認為電阻低表示身體機能較趨近健康狀態,本研究腸胃道出血組電阻反而低於健康組,雖本文研究人員以氣血虛之虛證解釋,但目前尚無研究證實實證電阻值較高,虛證電阻值較低,且加上腸胃道出血在中醫理論來看有虛實之分,若未來能利用 EDS 加上證型分析,可能可以得到較明確之分析解釋。
綜上所知,消化性潰瘍疾病中醫上虛者為「脾胃虛寒證」、「胃陰不足證」;實者為「肝胃不和證」、「脾胃濕熱證」、「肝胃鬱熱證」、「胃絡瘀阻證」,大部份治療之方劑與中藥不脫出半夏瀉心湯、海螵蛸 (Os Sepiae)、延胡索 (Rhizoma Corydalis)、浙貝母 (Bulbus Fritillariae Thunbergii) 及川楝子 (Fructus Toosendan) 核心處方,其治療均具有抑制胃酸、修復黏膜、調控神經內分泌軸與止痛,本文茲整理回顧臺灣本土治療消化性潰瘍疾病之整合醫學研究,可供相關研究人員與臨床中醫師做參考。

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作者: 臺北榮民總醫院傳統醫學部 吳珮雯醫師、振興醫院中醫科/國立陽明大學傳統醫藥研究所 施柏瑄醫師、臺北榮民總醫院傳統醫學部 林虹均醫師、臺北榮民總醫院傳統醫學部 曾偉婷醫師、臺北榮民總醫院傳統醫學部/國立陽明大學傳統醫藥研究所/國立陽明大學醫學系 張清貿醫師

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