【AIDDES 傳承與創新：醫學隨想】教學實錄
我週二、週四去上課，台股就下跌？從五次巧合談醫學研究與中醫臨床的統計陷阱
一、最近大家叫我不要再去上課了
最近發生一件滿有趣的事情。
我每個星期二、星期四早上都會去上課。這幾個星期，我發現一個奇怪的現象：早上準備去上課時，股票市場看起來還不錯，有時候甚至是紅的。可是等我上完課，再打開手機看一下，怎麼又變綠了？
而且不是只有一次。
10月8日，台股開盤49,783.06點，收盤49,313.44點，從開盤到收盤少了469.62點。
10月13日，少了784.96點。
10月15日，更誇張，開盤到收盤少了1,412.88點。
10月20日，又少了419.64點。
到了10月22日，我那天早上剛好上了四堂課，結果台股從開盤46,942.75點，跌到收盤46,041.43點，一天下來又少了901.32點。
連續五個上課日，從開盤到收盤全部下跌。
這裡的跌幅，是用當天收盤指數減去開盤指數計算，和新聞報導相對前一交易日收盤的漲跌點數不一樣。
大家就開玩笑叫我不要再去上課了。
我後來想一想，這件事其實滿適合拿來跟學生談統計。因為如果我們只看這五天的資料，好像真的可以得到一個結論：我每次去上課，股票就會跌。
可是，這個結論到底有多少科學根據？
如果今天不是台股，而是某個藥物的治療結果，我們是不是也會這樣下結論？
二、連續五次都下跌，P value 居然小於0.05？
我們不妨真的用統計的方式來看。
假設每天台股從開盤到收盤，上漲與下跌的機率各是50%，而且每一天的漲跌彼此獨立。
那麼，連續五次全部下跌的機率是多少？
其實不難計算。
P = (1/2)⁵ = 0.03125
也就是3.125%。
如果我們事先設定一個單尾精確二項檢定（one-sided exact binomial test），虛無假設是每天上漲和下跌的機率各半，而且各次觀察彼此獨立，那麼五次全部下跌，所得到的單尾P value就是0.03125。
小於0.05。
怎麼會？居然真的算出一個小於0.05的P value。
看到這裡，我就可以跟學生開玩笑說：「你看，我去上課，股票就下跌，而且還有統計顯著性。」
但是，這句話到底有什麼問題？
首先，這個P value檢定的根本不是「我上課是否造成股票下跌」。
它檢定的是，在每天漲跌機率各半、彼此獨立的假設下，出現五次全部下跌這種結果的機率有多大。
這兩個問題差很多。
更重要的是，如果採用雙尾檢定，這個例子的P value其實是0.0625，並沒有低於0.05。
所以，同樣一組資料，檢定方向不同，統計結果可能就不一樣。
而且我們還要注意，這五天並不是在觀察開始以前，就事先規劃好的五次獨立實驗。它們是在一段股市變動的期間內，被我們注意到的五個日子。市場的上漲、下跌機率也不一定各是50%，不同交易日之間更可能受到共同市場趨勢的影響。
因此，0.03125只能當作特定理想化假設下的統計示範，不能當成上課與股市下跌存在特殊關係的正式證據。
這裡真正值得學生思考的，不是P value算出來多少，而是我們在計算以前，有沒有先確認研究問題、虛無假設，以及資料是否符合檢定的前提。
有時候統計計算本身沒有錯，但我們用它回答了一個它根本無法回答的問題。
三、我們是不是看到結果，才開始相信這個假說？
這個故事還有另一個更重要的問題。
我不是在10月8日以前，就先訂好研究計畫，說接下來要觀察五次上課日，看看台股會不會下跌。
而是連續發生幾次以後，我才開始注意到這件事情，接著回頭把這幾天的數據整理出來。
這涉及研究方法上一個很重要的概念，叫做HARKing，Hypothesizing After the Results are Known，也就是在看到研究結果以後，才提出假說，卻把這個假說當成原本就已經設定好的研究目標。
這並不代表我們不能從觀察中發現新的研究問題。
事實上，很多好的醫學研究，本來就是從臨床上的偶然發現開始。醫師看到一些原本沒有預期的現象，進一步思考可能的機轉，再設計研究去驗證。
這本來就是科學進步的一部分。
但我們必須分清楚，什麼是探索性分析（exploratory analysis），什麼是驗證性分析（confirmatory analysis）。
今天我看到連續五個上課日股市都下跌，於是提出「上課日可能與台股下跌有關」的假說，這可以是一個探索性的發現。
但我不能直接拿同樣五天的資料，當作這個假說已經被獨立驗證的證據。
因為提出假說和驗證假說，用的是同一批資料。
臨床研究也常常遇到這種情況。
假設我們研究一個中藥方劑，收集了20個不同的生物標記，最後只有其中一個達到P < 0.05。
研究者就回頭說，這個方劑原本就是要調控這個生物標記，並以此解釋治療機轉。
這樣的推論就必須非常小心。
如果這不是研究開始以前設定的主要研究終點，而是看完所有結果以後才挑出來的，那麼這個結果最多可以說是一個值得進一步研究的訊號。
我們可以根據它提出新的研究假說，但還需要後續研究驗證，不能直接當作已經確定的治療機轉。
同樣的數據，拿來發現問題和拿來驗證問題，意義是不一樣的。
四、我們只看上課的那幾天，卻沒有看不上課的日子
再回來看股市。
如果我只告訴大家，最近五個上課日台股全部下跌，大家自然容易覺得上課和下跌存在某種關係。
可是，如果我們把沒有上課的日子也放進來呢？
10月14日，台股從開盤48,382.64點，上漲到收盤48,625.83點。
10月21日，從開盤46,454.33點，上漲到收盤46,887.77點。
沒有上課的日子，確實也有上漲。
但是，沒有上課的日子也可能下跌。
所以問題不只是上課日有沒有跌，而是上課日的下跌機率，究竟有沒有比不上課日更高？
如果要認真研究，我們應該先明確定義觀察期間，把這段期間所有符合條件的交易日都納入，而不是只挑選印象深刻的日子。
接著建立一個2×2表格，一邊是上課日與非上課日，另一邊是當天上漲與下跌，再比較兩組的下跌比例、風險差異及相對風險。
當然，即使這樣比較，也還不能直接推論因果，因為不同日期的市場條件可能不一樣。
但至少我們開始建立比較的基礎，而不是只看其中一部分的資料。
這裡牽涉到Selection bias，也就是選擇偏差。如果研究者選取樣本或納入觀察資料的方式，讓研究中的關係無法代表原本想研究的對象，就可能產生偏差。
在這個故事裡，因為我們特別注意到連續下跌的上課日，才決定回頭整理這些資料，也同時涉及事後選取觀察期間與選擇性報告的問題。
如果只把符合自己想法的資料拿出來，忽略其他觀察結果，那麼即使每一個數字都是真的，最後的結論仍然可能是錯的。
我覺得這是學生在閱讀論文時，很值得注意的一件事情。
醫學研究最怕的，不一定只是數據造假。
有時候所有數據都是真的，但是資料選擇的方式，讓我們看見了一個不完整的故事。
五、10月22日上了四堂課，難道真的存在劑量反應？
這件事情還有一個很好玩的地方。
10月22日，我早上上了四堂課，結果台股從開盤到收盤下跌901.32點。
所以大家就會開玩笑說，是不是上課越多，股票跌得越多？
這聽起來好像有一點劑量反應關係，Dose–response relationship。
在醫學研究裡，如果一個藥物從低劑量、中劑量到高劑量，治療效果逐漸增加，我們通常會認為這是一個值得注意的現象。
因為如果暴露量增加，效果也呈現一致的變化，就可能為因果推論提供額外支持。
但我們再回頭看看股市的資料。
10月15日，台股從開盤到收盤下跌了1,412.88點，比10月22日還多。
所以我們不能只因為10月22日上了四堂課，當天又出現大幅下跌，就說上課堂數越多，股市一定跌得越多。
而且目前只有一個四堂課的觀察日，根本不足以建立可靠的劑量反應關係。
這也是為什麼，臨床研究不能只因為高劑量組剛好出現比較大的效果，就直接宣稱存在劑量反應。
我們應該事先設定分析方法，評估不同劑量與治療效果之間是否存在一致的趨勢，並且考慮效果量、信賴區間及樣本數。
即使看見劑量反應，也仍然需要排除其他可能的解釋。
不能只拿最符合預期的兩個數據來比較，就認為自己找到了某種規律。
六、真正影響股市的，會不會根本不是我上課？
接著，我會問學生一個問題。
「你們真的認為，我在教室裡上課，會影響台灣股票市場嗎？」
當然不太可能。
那麼，為什麼剛好在我上課的這幾天，台股會下跌？
可能是美國股市前一天的表現，也可能是國際經濟消息、半導體產業變化、外資交易，或者市場本身正在經歷一段修正。
這些因素，都可能影響我們最後觀察到的結果。
在統計學裡，我們會討論Confounding，也就是混雜。
不過，要成為真正的混雜因子，不能只是因為某個因素會影響研究結果，還必須合理地與研究中的暴露因素存在關聯，而且不是位於暴露影響結果的因果路徑上。
例如，假設週二、週四本來就存在某些固定的市場交易模式或國際事件，而我剛好也固定在週二、週四上課，那麼星期幾及其相關的時間因素，就是需要考慮的潛在混雜來源。
在醫學研究裡也是如此。
我們常常看到接受某種治療的病人，疾病改善得比較多。
但我們要進一步問，接受治療的病人是不是本來就比較年輕？疾病比較輕？同時接受了其他治療？或者追蹤比較完整？
如果沒有把這些因素處理好，我們看到的治療效果，就可能不完全是治療本身造成的。
這也是為什麼，隨機分派臨床試驗很重要。
透過適當的隨機分派，可以在期望上讓已知與未知的基準混雜因子在兩組之間取得平衡，降低因為病人特徵不同而造成的偏差。
但即使是隨機分派研究，仍然需要注意分派隱蔽、盲法、追蹤流失、治療遵從性及結果評估方式。
研究設計需要處理的問題，遠遠不只是最後選擇哪一個統計檢定而已。
七、統計顯著，不等於臨床重要，更不等於因果關係
最後，我想回到一個最基本、也是最重要的觀念。
假設我們真的得到P < 0.05，那又代表什麼？
它不代表研究假說有95%的機率是真的。
也不代表治療有95%的機率有效。
更不代表暴露與結果之間一定存在因果關係。
P value的意義，是在特定統計模型與虛無假設成立的條件下，觀察到目前結果或更極端結果的機率。
所以，當我們閱讀一篇臨床研究，不能只看到P value小於0.05，就直接說這個治療有效。
還要看效果量有多大、95%信賴區間有多寬、研究設計是否適當、是否存在系統性偏差，以及這個效果對病人是否真的具有臨床意義。
例如，假設某個治療讓症狀量表平均改善了1分，P < 0.001。
如果這個量表需要改善5分，病人才比較可能感受到有意義的變化，那麼即使統計上非常顯著，我們仍然要思考這樣的改善是否足以改變臨床決策。
反過來說，如果一個治療的效果量很大，但因為樣本數不足，95%信賴區間很寬，P value沒有達到0.05，也不能直接認定治療完全沒有作用。
我們應該根據效果量及信賴區間，評估資料是否足以支持有臨床意義的效果，或是否仍然存在重要的不確定性。
在閱讀OR、HR、RR等相對效果指標時，也要看95%信賴區間是否包含1.0；如果是組間平均差、平均變化差等差異型指標，則要注意信賴區間是否包含0。
不過，我也會提醒學生，不能把Mean ± SD的範圍是否跨過0，直接當作統計顯著性的判斷標準。SD主要是在描述資料的離散程度，並不是用來推論平均效果是否顯著的信賴區間。
這些都是閱讀研究結果時，需要分清楚的基本觀念。
研究設計不好，P value再漂亮，也不能替我們補上缺少的因果證據。
八、回到中醫研究，我們是不是也常常犯一樣的錯誤？
講到這裡，我就會想到，其實我們在做中醫研究的時候，也常常遇到類似的問題。
例如，有一位修格蘭氏症患者，原本長期眼睛乾、嘴巴乾、疲倦，接受西醫常規治療後，症狀仍然沒有完全改善。後來我們在原本的治療基礎上，加上中藥或針灸，追蹤一段時間以後，發現病人的OSDI下降了、ESSPRI改善了，甚至HRV的某些指標也出現變化。
這個時候，我們很自然會覺得，中醫治療可能有效。
但如果用剛剛台股的例子來想，就會發現兩件事情其實很相似。
我去上課以後，台股下跌了。
病人接受中醫治療以後，症狀改善了。
這兩個都是我們確實觀察到的現象，但不能因為治療在前、改善在後，就直接認定改善一定是這個治療造成的。
病人原本可能正處於疾病比較嚴重的時期，即使沒有增加治療，症狀也可能隨著時間逐漸回到比較接近原本的狀態。
這在統計學裡叫做Regression to the Mean，均值回歸。
例如，病人因為最近眼乾特別嚴重才來就診，第一次測量的OSDI剛好是這段時間最高的數值。經過一個月以後，OSDI降低了，我們可能會認為是中藥造成的療效，但其中也可能包含疾病自然波動與均值回歸的影響。
另外，病人在接受中醫治療期間，可能同時調整了人工淚液、免疫調節藥物、睡眠習慣，或者因為知道自己正在接受治療，而對症狀有不同的感受與評估。
這些因素都可能影響最後的研究結果。
所以，當我們看到治療前後有統計顯著差異，例如OSDI從30分下降到20分，而且P < 0.05，我們不能只因為這個數字漂亮，就直接說中藥已經證實有效。
我們還要問，如果沒有使用中藥，病人原本會怎麼變化？
這就是為什麼我們需要對照組。
但有了對照組以後，問題也沒有全部解決。
假設我們設計一個中藥加上西藥，對照單純西藥的隨機分派臨床試驗。兩組治療前後的OSDI都有改善，而中藥組的組內比較P < 0.05，對照組卻沒有達到統計顯著。
這個時候，能不能直接說中藥比單純西藥有效？
其實還是不行。
因為「一組達到顯著、另一組沒有達到顯著」，並不代表兩組之間的治療效果就有顯著差異。
我們真正應該檢驗的是兩組之間的治療效果差異。
例如，可以使用適當的共變數分析模型，比較兩組追蹤時的OSDI，並調整治療前的基準值。如果有多次追蹤，也可以使用適合的重複量測模型，處理同一位病人不同時間點之間的相關性。
這和前面討論台股的問題是一樣的。
不是只看我上課的那幾天有沒有跌，而是要比較上課與不上課，在合理且可比較的條件下，究竟有沒有不同。
我覺得這是中醫附加治療研究非常重要的一個觀念。
因為臨床上，我們本來就經常是在西醫常規治療的基礎上，再提供中藥或針灸治療。
這樣的研究設計並沒有問題，關鍵是我們要把真正的研究問題定義清楚。
我們究竟想知道的是中醫治療本身的療效，還是在現有標準治療基礎上，增加中醫治療能不能帶來額外的臨床效益？
這兩個問題不同，所需要的對照設計與最後可以做出的結論，也不一樣。
九、吃包子、喝水也可以Add-on西藥，那中藥和針灸有什麼不一樣？
這也讓我想到，之前有人問過一個滿有意思的問題。
我們一直在做中藥或針灸Add-on西藥的臨床研究，也就是在原本西醫常規治療的基礎上，再增加中藥或針灸，希望能讓病人的症狀得到進一步改善。
可是，如果今天不是加中藥，而是吃包子Add-on西藥，或者喝水Add-on西藥，這樣不也是Add-on嗎？
那麼，中藥或針灸和吃包子、喝水，到底有什麼不一樣？
我覺得這個問題其實很好，因為它讓我們回到研究設計最基本的概念。
Add-on Therapy，從字面上來說，就是在原有治療的基礎上，額外增加一個介入。
但Add-on本身只是在描述治療安排，並不代表額外增加的介入一定具有療效。
從這個角度來看，吃包子、喝水、中藥、針灸，確實都可以和西藥同時存在。
但「同時存在」不代表「具有附加治療效果」。
如果今天有人認為吃包子可以改善乾眼症，當然也可以提出這個研究假說。
例如，我們可以設計一個隨機分派臨床試驗，讓兩組乾眼症病人都接受相同的標準治療，其中一組額外接受事先定義好的包子飲食介入，另一組接受適當的對照介入，再比較兩組的OSDI、淚液分泌量或其他事先設定的研究終點。
但研究之前，還要考慮這個介入究竟有沒有合理的生物學基礎、是否安全、是否符合研究倫理，以及能不能排除熱量攝取、營養組成、期待效應等其他因素的影響。
喝水也是一樣。
如果我們認為增加飲水量可以改善乾眼症，就必須先定義增加多少水、持續多久、適用於哪些病人，以及要用什麼方式評估效果。畢竟，對於原本水分攝取不足的人，和原本水分攝取充足的人，增加飲水量可能有不同的生理意義。
這些問題都需要透過研究去回答。
那麼，中藥或針灸有什麼不一樣？
我認為，中藥與針灸可以有傳統醫學理論、既有臨床經驗、藥理研究或先前臨床試驗作為提出研究假說的基礎。
這些資料可以幫助我們決定為什麼選擇這個介入、可能作用於哪些病人，以及應該觀察哪些療效指標。
但是，研究假說有理論依據，和研究假說已經得到證實，是兩件不同的事情。
中藥或針灸並不會因為被稱作Add-on Therapy，就自動比吃包子或喝水更有效。
我們仍然必須透過適當的研究設計，證明它在原有治療的基礎上，是否真的提供額外的臨床效益。
而且我認為，這裡還有一個非常重要、但經常被混在一起的研究方法問題：證明整個Add-on治療方案具有額外效益，與證明新增介入本身具有特異性療效，並不是同一個研究問題。
這兩個問題看起來很接近，但是研究設計、對照組，以及最後能夠做出的結論，其實都有差別。
假設我們設計一個研究：
A組接受西醫標準治療。
B組接受西醫標準治療加上針灸。
經過兩個月以後，發現B組的症狀改善程度顯著優於A組。
這個結果代表什麼？
如果隨機分派、追蹤及分析都適當，我們可以說，在這個研究條件下，增加整個針灸治療方案，比單純西醫標準治療帶來更多改善。
這就是Add-on treatment strategy的額外效益。
但我們還不能直接說，這個差異全部都是針刺特定穴位、特定針刺手法，或某一個針灸特異性生理機轉所造成的。
為什麼？
因為接受針灸的病人，除了接受針刺本身，也可能增加與醫療人員接觸的時間、接受更多照護與關注，並且對治療產生不同的期待。
這些因素都可能影響病人最後的症狀評估。
所以，如果我們想回答的是「增加針灸照護方案，能不能讓病人改善更多」，那麼比較標準治療與標準治療加上針灸，就是一個可以考慮的研究設計。
但是，如果我們真正想回答的是「針灸本身是否存在超出非特異性治療因素的效果」，就需要再思考適當的假針灸、注意力對照或其他控制方式。
而且假針灸也不一定完全沒有生理作用，並不是只要設計假針灸組，就自動得到一個完全沒有治療作用的對照。
因此，對照方式怎麼選擇，仍然取決於我們真正要估計的治療效果。
中藥也是一樣。
如果我們比較西藥加中藥，與單純西藥，得到的是增加整個中藥治療方案所帶來的額外效益。
如果我們希望進一步確認中藥方劑本身的特異性作用，就可以考慮在兩組均接受相同標準治療的基礎上，分別使用中藥與適當安慰劑，並盡可能控制外觀、味道、治療期待及共同介入等因素。
這樣才能更清楚地評估，中藥相對於對照介入所產生的效果。
不過，我也會提醒學生，安慰劑對照同樣不是萬能的。它有助於控制某些期待效應與研究偏差，但能不能真正分離特異性與非特異性效果，還是取決於安慰劑本身是否適當、盲法是否成功，以及研究其他環節是否受到控制。
所以，我們不能只是問「有沒有對照組」，還要問「這個對照組究竟讓我們回答了什麼問題」。
如果我們想證明的是Add-on treatment strategy的額外臨床效益，就應該評估增加整個治療方案後，病人是否得到更多改善；如果想證明的是介入本身的特異性療效，就需要更適合這個目的的對照設計。
兩種研究都可以有價值，沒有必要把其中一種說成比較正確，另一種就沒有意義。
真正重要的是，研究問題必須與研究設計一致，而最後的結論也不能超過研究設計所能支持的範圍。
如果我們的研究只能證明整個Add-on治療方案有效，就不應該直接把結果解釋成某一個特定中醫機轉已經得到證實。
反過來說，如果一個安慰劑對照研究沒有發現明顯的特異性效果，也不能直接推論整個治療方案在真實臨床照護中一定沒有任何價值。這仍然需要看研究的效果估計、精確度與所回答的問題。
我認為，這是做中醫臨床試驗時，一個非常基本、卻也非常重要的區別。
回到吃包子、喝水的問題，我不認為應該因為這個假設聽起來很奇怪，就直接否定它；也不應該因為中藥或針灸有傳統理論依據，就認為它們不需要接受同樣嚴謹的檢驗。
科學研究本來就允許我們提出各種假說，但最後要看證據能夠支持到什麼程度。
如果吃包子真的能透過嚴謹的研究，證明對某一類病人具有額外而且有臨床意義的治療效果，那麼我們就應該認真看待這個結果。
反過來說，如果中藥或針灸經過適當研究，並沒有顯示額外效益，我們也應該接受這個結果，重新思考介入方式、適用族群，或者原本的治療假說。
這也是我對Add-on研究一直抱持的看法。
Add-on只是在描述我們額外增加了什麼，真正需要用研究回答的，是增加以後究竟帶來了什麼。
而且，我們還要分清楚，這個「帶來了什麼」，究竟是整個治療方案的臨床價值，還是介入本身的特異性效果。
這兩件事情都值得研究，但不能混為一談。
十、中醫辨證論治，更需要注意多重比較與亞組分析
中醫研究還有一個特別值得注意的地方，就是我們經常希望從很多不同的面向，去評估病人的整體改善。
例如，在修格蘭氏症研究裡，我們可能同時收集OSDI、ESSPRI、ESSDAI、Schirmer's test、唾液分泌量、HRV，甚至中醫體質量表與各種免疫學指標。
這樣的設計有它的價值，因為中醫臨床本來就不只關注單一症狀。
但問題是，當我們測量的指標越多，統計分析也會變得越複雜。
假設我們同時分析20個彼此獨立、實際上完全沒有治療效果的研究終點，而且每一個檢定都使用P < 0.05作為顯著標準。
那麼，至少有一個指標因為隨機誤差而出現假陽性結果的機率是多少？
1 − (0.95)²⁰ ≈ 64.2%。
這個數字其實很值得思考。
當然，在真實的醫學研究裡，不同指標往往具有相關性，因此不能直接把64.2%當作所有多指標研究的實際偽陽性率。
但它提醒我們，如果沒有事先規劃主要與次要研究終點，也沒有適當處理多重比較，研究中出現偶然顯著結果的風險就可能增加。
假設最後20個指標只有一個達到顯著，我們就特別強調那個指標，甚至再回頭找一套中醫理論或生物學機轉來解釋，就很容易落入前面談到的選擇性報告與HARKing問題。
我並不是認為這些探索沒有價值。
相反地，我一直覺得，中醫臨床有許多值得深入研究的現象。
尤其是中醫辨證論治，原本就是從不同病人的症狀組合、體質特徵與疾病表現，去尋找比較適合的治療方式。
但也正因為中醫強調個體差異，我們更應該把研究問題定義清楚。
例如，我們認為某一種中醫體質的病人，接受特定中藥治療後，改善程度可能比其他體質更加明顯。
那麼研究設計上，就不能只是在各個體質組裡分別做治療前後比較，最後挑出有顯著的那一組，說這個體質對治療特別敏感。
我們應該進一步檢驗中醫體質與治療效果之間是否存在交互作用，也就是Treatment-by-subgroup interaction。
如果不同體質的病人，對同一個治療確實呈現不同的治療效果，而且這種差異能夠在事先規劃、樣本數足夠的研究裡得到支持，那麼它才有機會成為個人化治療的重要證據。
不過，即使交互作用達到統計顯著，也還要考慮多重檢定、亞組樣本數、效果估計的精確度，以及後續研究能不能重現。
這也是我認為中醫辨證論治未來值得努力的一個方向。
我們不是只把病人分成不同證型，再看看哪一組P value比較漂亮。
而是要進一步研究，中醫證型或體質能不能真正幫助我們預測治療反應，以及這些分類在不同研究對象之間是否具有穩定性。
如果能做到這一點，中醫辨證論治就不只是傳統理論的分類，而是有機會成為可以被檢驗、被重現，甚至應用於臨床決策的研究模型。
十一、中醫研究不是為了證明中醫一定有效
講到這裡，我想再多談一個我自己對中醫研究的看法。
我一直認為，中醫臨床經驗很重要。
因為我們每天看病人，會觀察到許多在既有文獻裡還沒有被充分解釋的現象。有些病人接受中藥後，原本長期困擾的症狀改善了；有些病人接受針灸後，疼痛、疲倦或睡眠出現變化。
這些都是研究問題可能開始的地方。
但臨床經驗不是研究的終點。
如果我們認為某一個治療有效，就更應該想辦法設計適當的研究，去確認這個效果是不是真的存在。
因為如果它真的有效，我們應該希望它能夠在不同研究對象、不同研究團隊，以及不同醫療環境下，得到相對一致的結果。
如果效果只出現在我們自己的資料裡，或者只有經過特定統計方法、特定亞組分析後才會顯著，那麼我們就需要更仔細地檢查，到底是治療真的有效，還是研究設計和分析方式影響了最後的結果。
對我來說，中醫研究不是一定要證明中醫有效，才算做出好的研究。
如果研究結果顯示效果有限，甚至沒有達到統計顯著，只要研究設計嚴謹、結果可信，一樣具有價值。
因為這些結果可以幫助我們知道，哪些治療值得繼續發展，哪些治療可能只適用於特定病人，以及哪些原本認為有效的臨床經驗，其實還需要更多證據。
研究結果如果不符合原本的期待，也不代表這個研究沒有意義。
相反地，它可能讓我們更清楚地知道，原本的臨床假說有哪些地方需要修正。
我覺得真正重要的，是我們不能因為相信一個治療，就降低對證據的要求。
也不能因為得到一個符合期待的P value，就停止追問。
畢竟，今天連我去上課和台股下跌，都可以在特定假設下算出一個P = 0.03125。
如果中醫研究也只用P < 0.05來決定一個治療有沒有效，那麼我們可能只是把原本想相信的事情，用統計重新說了一遍而已。
我不反對從臨床經驗相信一個治療可能有效，但研究的目的，是去檢驗這份相信，而不是替這份相信找證據。
這句話也是我希望學生在做研究的時候，能夠慢慢理解的一件事情。
我們可以有臨床經驗，可以有理論基礎，也可以有自己對一個治療的期待。
這些都可以成為提出研究假說的理由。
但當我們真正開始做研究，就應該讓資料有機會支持我們，也有機會推翻我們。
如果研究結果不符合原本的假說，我們應該先檢查研究設計、資料品質、統計分析與結果的不確定性，而不是急著找另一個分析方法，把它重新算到顯著為止。
如果研究結果顯示原本的假說可能不成立，那麼願意修正自己的看法，本來就是研究的一部分。
科學研究並不是為了讓研究者每一次都得到自己想要的答案。
而是讓我們在不斷提出問題與檢驗假說的過程中，逐漸知道哪些事情比較可信，哪些事情還需要更多證據。
中醫研究的目的，不是用統計證明我們原本相信的事情，而是透過研究，分辨哪些臨床觀察真正有證據支持。
十二、如果真的要研究，我們應該怎麼做？
最後，我們再回到這次股市的故事。
如果我真的想研究「上課是否影響台股」，應該怎麼設計研究？
我想，第一件事情不是先打開統計軟體，而是先把研究問題寫清楚。
我們究竟想知道的是，上課日整天比較容易下跌，還是上課期間的股價變化比較明顯？
這兩個問題不同，所需要的資料也不一樣。
如果想研究上課前後的變化，就應該在下一次上課以前，先設定觀察期間、上課時間，以及主要研究終點。
例如，接下來連續觀察三個月，清楚記錄每天是否上課、上課開始與結束的時間、上課堂數，以及台股在各個時間點的指數變化。
而且不能只用當天收盤減開盤，因為我早上的課程只占整個交易時段的一部分。
如果真正想知道上課前後的變化，就應該使用盤中資料，觀察上課前、上課期間，以及上課後的指數變化，並與相同星期、相同時間的非上課時段比較。
接著，還需要考慮市場本身的波動趨勢、國際股市及其他可能影響結果的因素。
如果市場原本就正在下跌，我們也不能把整段跌幅全部算到上課頭上。
當然，即使這樣設計，這仍然是一個觀察性研究，很難真正建立因果關係。
但至少我們開始用一個比較合理的方法，回答原本提出的研究問題。
而不是先看到五次下跌，再想辦法找一個統計方法，證明這五次下跌有多特別。
這也是我一直希望學生在做研究時，能夠慢慢養成的習慣。
當我們有一個臨床觀察，覺得某個中藥、針灸或治療方式可能有效時，先不要急著證明它。
應該先問自己，我們真正想回答的是什麼問題？我們希望估計的是整個治療方案的額外效益，還是某個介入本身的特異性療效？
應該用什麼研究設計？需要什麼樣的對照組？應該事先設定哪些主要研究終點？有哪些因素可能影響最後的結果？
等這些事情想清楚以後，再開始收集資料、進行統計分析，研究才比較有機會得到可信的結論。
十三、我最後想跟學生說
其實這次股市的事情，對我來說就是一個很好的研究方法教材。
因為它的數據是真實的，現象也確實發生了。
連續五個上課日，台股從開盤到收盤全部下跌。
在一組理想化的假設下，甚至可以算出一個小於0.05的單尾P value。
可是，我們很清楚，不能因此就說上課造成台股下跌。
這也讓我想到，為什麼我們在醫學研究裡，必須不斷強調研究設計的重要性。
統計可以幫我們判斷，觀察到的資料在特定假設下有多不尋常，但它不能自動告訴我們，這個現象為什麼發生。
如果連這麼明顯缺乏因果合理性的事情，我們都可能用真實的數據和一個小於0.05的P value，講得好像真的存在某種特殊關係，那麼在臨床研究裡，面對那些機轉上看似合理、又有統計顯著性的結果，就更需要謹慎。
因為醫學研究比股票市場複雜得多。
病人的疾病會自然變化，治療可能同時進行，研究對象存在個體差異，測量工具也可能有誤差。
我們看到一個結果，通常不會只有一種可能的解釋。
尤其是中醫研究，我們常常從真實的臨床經驗出發，提出中藥、針灸或辨證論治可能有效的假說。
這些假說可以有傳統理論與既有研究作為基礎，但仍然需要透過適當的對照與統計分析，確認真正的治療效果。
而且，我們必須分清楚，增加整個中醫治療方案所帶來的額外臨床效益，和中醫介入本身具有特異性療效，是兩個不同的研究問題。
Add-on只是治療安排，不是療效保證；研究設計決定我們能回答什麼問題，研究結果則決定我們能把結論說到哪裡。
因此，我希望學生學統計，不是只學會如何使用軟體、如何選擇檢定，或如何把P value算到小於0.05。
更重要的是，學會在看到研究結果時，多問幾個問題。
這個結果是真的嗎？有沒有其他可能的解釋？研究設計能不能支持這個結論？如果換一批病人、換一個研究團隊，結果還會一樣嗎？
我覺得，當學生開始會問這些問題，才是真的開始學會做研究。
而且這種能力不只用在閱讀論文，也會影響我們未來怎麼看待自己的臨床經驗。
我們可以從經驗中發現問題，但不能只憑經驗決定答案。
可以從統計中找到證據，但不能只看統計顯著性就停止思考。
一個真實的觀察，加上一個正確的統計計算，仍然可能得到錯誤的科學結論。真正決定研究價值的，是我們提出了什麼問題，以及用了什麼方法去回答。
所以，我最後還是想回到自己對研究的一個基本態度。
我不反對從臨床經驗相信一個治療可能有效，但研究的目的，是去檢驗這份相信，而不是替這份相信找證據。
至於大家叫我不要再去上課這件事情，我想可能還是得繼續上。
不然，我們就沒有這麼好的例子可以拿來教統計了。
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感謝您的寶貴意見，張清貿醫師