[AIDDES 傳承與創新：醫學隨想] Iscalimab 在Sjögren’s disease 病患中的劑量選擇與臨床應用——從 TWINSS 臨床試驗到撰寫 The Lancet Correspondence

TWINSS 臨床試驗研究背景與目的

Sjögren’s disease 是一種影響淚腺、唾液腺與全身免疫系統的慢性自體免疫疾病，目前缺乏明確核准的標靶治療。Iscalimab 是針對 CD40 訊號路徑設計的非耗竭性單株抗體，TWINSS 是首個針對兩個不同 Sjögren’s 族群進行劑量探索與安全性評估的全球多中心、雙盲、隨機安慰劑對照第二期試驗。

該研究設計分為兩組：

Cohort 1（劑量探索組）：ESSDAI ≥5 的中重度全身性病患，分配接受 iscalimab 150 mg、300 mg、600 mg 或 placebo。
Cohort 2（症狀主導組）：ESSDAI <5，但症狀嚴重（ESSPRI ≥5 且 IDEEL ≥30）的病患，隨機分配 iscalimab 600 mg 或 placebo。

主要目的是評估 cohort 1 中不同劑量對 ESSDAI（疾病活動指數）的劑量反應關係，以及 cohort 2 中 iscalimab 600 mg 對 ESSPRI（症狀指數）的效果。

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01211-X/abstract

Fisher BA, Mariette X, Papas A, Grader-Beck T, Bootsma H, Ng WF, van Daele PLA, Finzel S, Noaiseh G, Elgueta S, Hermann J, McCoy SS, Akpek E, Bookman A, Sopala M, Montecchi-Palmer M, Luo WL, Scheurer C, Hueber W; TWINSS study group. Safety and efficacy of subcutaneous iscalimab (CFZ533) in two distinct populations of patients with Sjögren's disease (TWINSS): week 24 results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-ranging study. Lancet. 2024 Aug 10;404(10452):540-553. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01211-X. Epub 2024 Jul 31. PMID: 39096929.

TWINSS 的主要研究結果

在 Cohort 1 中，iscalimab 150 mg 與 600 mg 對 ESSDAI 皆達到統計顯著改善，600 mg 的改善幅度（LS mean diff –2.9）與 150 mg（–3.0）幾乎相當。
在 Cohort 2 中，600 mg 對 ESSPRI 總分僅呈現輕微改善（LS mean diff –0.57，p=0.12），未達統計顯著，僅乾燥亞指標具顯著改善。
安全性方面，600 mg 劑量雖無顯著毒性，但 cohort 1 中仍有 9% 出現嚴重不良事件，提示需謹慎監測。

研究結論認為 iscalimab 具有潛在療效，後續將進一步分析 week 48 與恢復期資料，以支持未來劑量與亞群選擇。

Correspondence 的補充觀點與討論重點

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00356-3/fulltext

Ho YY, Lin HC, Lien CM, Wang MJ, Chang CM. Iscalimab 600 mg: justified or excessive? Lancet. 2025 May 3;405(10489):1578. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00356-3IF: 98.4 Q1 . PMID: 40318875IF: 98.4 Q1 .

在閱讀該研究後，我與國立陽明交通大學傳統醫藥研究所碩士班何懿祐同學(同時也就讀於馬偕醫學系)，林虹均醫師、連建閔獸醫師與王明仁醫師撰寫了一封發表於 The Lancet 的 Correspondence ，針對試驗設計與劑量選擇進行了深入討論與補充說明。以下為我們提出的三大重點建議：

1. 為何 600 mg 被推薦為後續研究劑量，尚待明確說明？

試驗結果顯示 150 mg 與 600 mg 在 ESSDAI 改善上效能相當。
然而，600 mg 被視為推薦劑量，但未見明確 superior efficacy（如更長效期、更佳症狀改善或生物標誌物變化）。
我們建議未來劑量選擇應考量 benefit-risk 比較，並非僅依最高劑量設計。

2. Cohort 2 的 ESSDAI 下降有限，ESSPRI 整體無統計意義，是否代表 600 mg 效應不足？

在低 ESSDAI 病患（cohort 2）中，雖然 iscalimab 600 mg 對乾燥亞指標有改善，但總 ESSPRI 與疲勞改善未達顯著。
本研究及其他 CD40 抑制劑（如 dazodalibep）顯示在低系統性活動患者中，ESSDAI 與 ESSPRI 皆難以做為靈敏 endpoint。
建議未來採用複合指標（如 STAR, CRESS）進行更全面療效評估。

3. 高劑量 iscalimab 雖未見毒性上限，但長期安全性仍需謹慎監測

我們參考其他疾病中的資料（如肌無力、猴子毒理研究）指出，CD40 抑制可能伴隨免疫抑制風險。
對於 600 mg 劑量，應強化長期追蹤計畫與安全監測策略。

原始The Lancet TWINSS作者的 REPLY 回應要點

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00357-5/fulltext

Fisher BA, Mariette X, Hueber W. Iscalimab 600 mg: justified or excessive? - Authors' reply. Lancet. 2025 May 3;405(10489):1578-1579. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00357-5. PMID: 40318874.

針對我們的評論，Fisher 博士團隊於 The Lancet 發表了簡潔且具建設性的 REPLY，回應了我們在 Correspondence中提出的三項觀察與建議：

1. 關於 600 mg 劑量的使用理由

作者澄清：600 mg 並非推薦劑量，而是在 cohort 2 中選擇該劑量是基於先前研究顯示的良好安全性與免疫反應活性，作為“最大劑量”的 exploratory 試驗，目的為探索其潛在療效，並非劑量優化結果。
後續規劃：正式推薦劑量將結合 48 週資料、藥動學（PK）、藥效學（PD）、生物標誌物與免疫學變化進行全面評估後才會決定。

2. 對終點指標設計的回應

作者認同：ESSDAI 與 ESSPRI 雖為現行標準，但在 cohort 2（低系統性活動但症狀顯著）中確實有其侷限。
進一步表示：未來研究將考慮採用更能反映病患體驗與臨床變化的複合療效評估工具，例如 STAR（Sjögren’s Tool for Assessing Response）與 CRESS。

3. 關於高劑量的長期安全性

作者回應：安全性一直是 iscalimab 發展的核心考量，將持續進行長期追蹤與風險監控，未來大型試驗將特別注意不同亞群的安全性差異與個體化劑量需求。

撰寫這封 Lancet Correspondence的反思與學習

這封發表於 The Lancet 的 Correspondence，不僅是一次具體的學術評論，也是一段學習與參與國際臨床研究討論的歷程。對我而言，這封信反映了我長期關注 Sjögren’s disease 所累積的臨床觀察與對國際研究脈動的持續追蹤。透過這次的撰寫，我有機會重新思考試驗設計的核心邏輯，也從中獲得幾項深刻的體會與收穫：

1. 學習如何與國際學術社群建立建設性的對話

能夠針對全球大型 RCT 的劑量設計、療效評估與安全性考量提出具體觀點，並獲得原作者的回應與肯定，對我而言，是一次寶貴的學術經驗。這讓我更理解如何從科學出發，參與國際級的研究討論。

2. 強化臨床試驗設計思維的深度與視野

從 iscalimab 劑量選擇的邏輯，到 endpoint 敏感度的限制，再到安全性監測的未竟之處，我學會如何在閱讀中發現試驗設計的關鍵變因，也更清楚如何在未來的臨床試驗中思考劑量—風險—族群三者的平衡。

3. 與學生共同參與，培養批判性與跨學科思維

這次的 LETTER 是與年輕研究生一同討論與完成的。在寫作過程中，我們練習如何從資料中抽取爭點、如何精煉論述、如何使用文獻支持自己的判斷。這對學生而言不只是寫作訓練，更是邏輯思辨與臨床決策能力的實戰演練。

4. 推進 Sjögren’s disease 精準醫療的實踐對話

我們的評論意在提醒，在不同亞型 Sjögren’s 病患中，療效與風險的衡量標準應更精緻、更個體化。未來的試驗設計若能納入更多族群特性與生物標記反應，將更接近真正的 precision medicine。

結語：從閱讀、批判到回應——一段深刻的學術歷程

撰寫這封 Correspondence，讓我從一位讀者的角色，轉變為一位積極參與者。在這個過程中，我學會了如何提出具體而溫和的評論，如何用資料與邏輯支持觀點，也更理解國際學術對話的規則與節奏。

雖然我們的觀點僅為其中一聲，但能夠被刊登於 The Lancet，也得到原作者認真的回應，對我與我的團隊而言，是一次深具啟發與鼓舞的經驗。我們會繼續努力，讓臺灣的臨床觀察與思考，能持續參與到國際藥物試驗與精準醫療發展的對話之中，為自體免疫疾病患者爭取更好的照護未來。

----------------------------

「NYCU 中醫自體免疫暨乾眼症客觀量測實驗室」捐款計畫

Q120120 中醫自體免疫暨乾眼症客觀量測實驗室

https://donate.nycu.edu.tw/contents/project_ct?page=1&p_id=63

中醫自體免疫暨乾眼症客觀量測實驗室 (Traditional Chinese medicine Autoimmune Disease and Dry Eye Syndrome Objective Measurements Lab，AIDDES Lab)致力於結合中醫理論與現代科技，進行前瞻性的研究，探索自體免疫風溼疾病與乾眼症患者的病理機轉及中醫輔助治療。AIDDES實驗室聚焦於透過客觀量測訊號，如中醫體質、舌診、脈診、虹膜、甲褶及心律變異等，加上DNA、RNA、蛋白質體學、口腔微生物菌相等生物醫學指標，深入探討客觀與生物醫學指標與自體免疫疾病的相關性，並進行跨領域的研究，以期建立更科學且精確的診斷與治療方法。

此外，我們也積極運用人工智慧及深度學習技術，對中醫體質、舌診、脈診資料進行自動化分析，並將其應用於處方的個人化設計。並希望可以通過基因序列、蛋白質體學、口腔微生物菌相…等研究，揭示自體免疫風溼疾病及乾眼症在分子生物學層面的機轉，並探索其中草藥及針灸等臨床介入方法的療效與潛力。我們的研究不僅有助於推動自體免疫疾病的精準醫療，還旨在構建真實世界的大數據研究，為未來的臨床決策提供有力支持。

因此，我們發起此捐款計畫，希望借助各界的支持，為患者帶來更好的醫療選擇，並推動中西醫結合。我們研究最終目標是幫助廣大的自體免疫疾病及乾眼症患者，減輕患者口眼乾燥症狀，提升生活品質，促進健康。

本專案將用於下列用途：

1.先進儀器設備的購置與升級：採購各類先進的研究儀器來提升實驗的精確度與效率，這包括心律變異係數分析儀、舌診及脈診儀、虹膜儀、甲褶鏡、基因定序……等設備，用於收集與分析患者的生理訊號與分子數據。

2.人工智慧與深度學習系統的開發與應用：我們計劃進行於人工智慧技術的開發，尤其是在中醫體質、舌診及脈診數據的自動化分析和中醫處方分析系統，目的是提高中醫診斷的準確性與中醫處方的精確度。我們將構建深度學習模型，並持續優化其性能，以應對複雜的臨床數據。

3.基因及多體學研究：為了探索自體免疫風溼疾病及乾眼症的病理機轉，我們將進行基因體、蛋白質體學、口腔微生物菌相等多體學研究，這不僅包括基因序列分析，還涉及RNA定序、蛋白質功能表現及口腔微生物菌相之變化。我們的目標是找出影響疾病發展的關鍵因子，從而發現新的治療靶點。

4.中草藥及針灸的臨床介入研究：我們將以嚴謹的臨床試驗設計，對中草藥及針刺療法在自體免疫疾病及乾眼症中進行療效分析與科學性驗證，中醫藥及針灸的大規模隨機對照試驗，可嚴謹評估中醫療法的有效性與安全性。

5.大數據研究平台的建立：為了促進長期數據的收集與分析，我們將建立自體免疫疾病暨乾眼症的的大數據研究平台，利用真實世界的數據進行病患狀況追蹤、療效評估及疾病預測。這將有助於我們對疾病進行全面的、長期的觀察，並為未來的臨床應用提供科學證據。

6.科研人才的培育與發展：我們希望藉由此捐款計畫，培育優良的碩博士學生與研究員培育，提供學術課程、研討會與研究資源，鼓勵他們投入中醫藥、針灸進行自體免疫疾病與乾眼症相關領域研究。我們也將與國際頂尖學術機構合作，促進國際交流與技術提升。

7.國際學術交流與成果發表：我們將積極參與國際學術會議，發表研究成果，並與全球學者進行交流。我們的目標是讓AIDDES實驗室的研究成果獲得全球認可，並推廣至更廣泛的臨床應用情境，造福更多的患者。

本捐款計畫將為AIDDES實驗室的研究提供強大的支持，幫助我們未來的科學技術提昇、臨床試驗、多體學整分析及大數據研究上持續發展，並加速推動中西醫結合研究的進展。我們衷心感謝您的支持與關注，期待與您共同創造更美好的醫療未來。

網頁

2025年5月25日星期日